VacA، سویه¬های، پیلوری، هلیکوباکتر

سویه-هایjejuni C. هستند. هنگامی که سویه¬ها روی محیط¬های جامد رشد کنند به فرم خشن تغییر می¬یابند و وقتی در محیط مایع رشد کنند می¬توانند به فرم صاف برگردند. اگرچه آنتی ژن¬های بخش مرکزی LPS مشترک¬اند، ولی آنتی ژن¬های زنجیره جانبی اختصاصی سویه هستند. توزیع آنتی ژن¬های LPS اختصاصی در بین سویه¬ها با توزیع آنتی ژن¬های پروتئینی تفاوت دارد. تفاوت¬های آنتی¬ژنی مربوط به LPS در سویه¬های مختلف، تست¬های ایمونوبلاتینگ و هماگلوتیناسیون تشخیص داده می¬شوند[62].
طبق مطالعات انجام شده، مشخص گردیده که LPS هلیکوباکتر پیلوری فعالیت بیولوژیک کمی دارد[38]. مطالعات اولیه نشان داد میزان کشندگی LPS هلیکوباکتر پیلوری در موش در مقایسه با LPS سالمونلا 500 برابر کمتر است. همچنین مطالعات دیگر نشان دادند که ترشح سایتوکاین¬های پیش التهابی مانند فاکتور آلفانکروز دهنده تومور(TNF-α)، اینترلوکین یک (IL-1) و اینترلوکین شش(IL-6) از سلول¬های مونونوکلئر انسانی و ترشح اینترلوکین هشت (IL-8) از نوتروفیل¬ها پس از تحریک بوسیله LPS هلیکوباکتر پیلوری بطور مشخصی کمتر از ترشح القاء شده این سایتوکاین¬ها توسط LPS اشریشیا کلی و سالمونلا است. مطالعات اخیر نشان می¬دهد که سمیت کم LPS هلیکوباکتر پیلوری به خاطر انتقال آهسته آن از LPS بایندینگ پروتئین به CD14 بوده که آخرین رسپتور سلولی آندوتوکسین است. LPS هلیکوباکتر پیلوری با محدود کردن القاء پاسخ ایمنی میزبان می¬تواند باعث طولانی شدن عفونت با H. pylori و همین طور التهاب مزمن مخاط معده شود[63].
LPS هلیکوباکتر پیلوری می¬تواند نقش مهمی در القاء پاسخ¬های اتوایمیون در مخاط معده داشته باشد [64]. ساختمان آنتی ژن اختصاصیO لیپوپلی ساکارید سویه¬های مختلف هلیکوباکتر پیلوری مشابه آنتی ژن¬های گروه خونی LewisxوLewisy میزبان است[38،63]. که در مخاط معده انسان سالم بیان می¬شوند. این شباهت مولکولی می¬تواند دلیلی برای تعدادی از اتوآنتی بادی های معده ای القاء شده بوسیله هلیکوباکتر پیلوری باشد. نشان داده شده است که زنجیره بتا پمپ پروتون H+ و +K دارای اپی¬توپ¬هایLewis y است. آنتی بادی ضد Lewis y القاءشده توسط هلیکوباکتر پیلوری باعث ایجاد گاستریت آتروفیک می شود[65]. نشان داده شده است که زنجیره بتا پمپ پروتون H+ و +K دارای اپی¬توپ¬هایLewis y است. آنتی بادی ضد Lewis y القا شده توسط هلیکوباکتر پیلوری باعث ایجاد گاستریت آتروفیک می¬شود[62]. آنتی ژن¬هایLewis با فرکانس بیشتری در سویه¬های(CagA (cytotoxin associated gene A مثبت در مقایسه با سویه¬های CagA منفی بیان می¬شوند [66]. این نشان می دهد که سویه های CagA مثبت توانایی بالایی درتحریک پاسخ¬های اتوایمیون دارند و CagA مثبت بودن با گاستریت آتروفیک همراه است.به هر حال، در افراد آلوده شده با هلیکوباکتر پیلوری که بدون آنتی سرم در برابر Lewis x هستند ریسک ابتلا به گاستریت آتروفیک بالا است.
افزون بر این گاستریت اتوایمیون با حضور لنفوسیت¬های T کمکی+ CD تیپ یک ارتباط دارد. این زیرمجموعه سلول¬هایT در مخاط معده افراد آلوده با هلیکوباکتر پیلوری افزایش می¬یابد. در مطالعه دیگر نشان داده شد که سلول¬های اپیتلیال معده آلوده شده با هلیکوباکتر پیلوری مولکول¬هایB7-1 وB7-2 را بیان می¬کنند. این ویژگی سلول¬های عرضه کننده آنتی ژن به سلول¬های اپیتلیال معده اجازه می¬دهد که در خلال آلودگی با هلیکوباکتر پیلوری بطور مستقیم سلول¬هایCD+ T را فعال کند[64].

مطلب مرتبط :  

1-10-3- سیتوتوکسین واکوئله کننده VacA
یک جایگاه ژنی مستقل مرتبط با سرطان معده، VacA است که توکسینی باکتریایی را کد می¬کند. این توکسین به سلول¬های اپیتلیال در آزمایشگاه اضافه شد و دیده شد که VacA تغییرات کار¬کردی و ساختاری متعددی را در سلول تحریک می¬کند، که بیشتر آن-ها تشکیل وزیکو¬ های داخل سلولی بزرگی را می¬دهند. برخلاف جزیره cag، VacA در همه سویه¬های مورد آزمایش قرارگرفته وجود دارد[67]. با این حال، سویه¬ها به طور قابل توجهی در تولید سایتوتوکسین فعال، متفاوتند و این موضوع درابتدا به دلیل تغییرات در ساختار ژن VacA است. نواحی با بالاترین تغییرات در انتهای 5 VacA ( تیپ های آللیm1 یا s2) و در ناحیه میانی VacA (تیپ های آللیs1a، s1b،s1c یا s2) جای گرفته است [68]. سویه های هلیکوباکتر پیلوری که حاوی آلل¬های s1/m1 VacA هستند همراه با ریسک بالای سرطان معده و صدمه به سلول¬های اپیتلیال معدی در مقایسه با سویه-های s2/m2 VacA هستند[69]. رابطه میان آلل¬هایs1/m1 و سرطان معده با انتشار ژنوتیپ¬های VacA در سراسر جهان ثابت است. در نواحی که نرخ فراوانی سرطان معده بالا است از قبیل کلمبیا و ژاپن، بیشتر سویه¬ها حاوی آلل¬های تیپیک s1/m1 هستند، درحالیکه مخالف این موضوع در نواحی از جهان با نرخ های پایین آدنوکارسینوما Non-cardia صادق است[59،69]. مشابه با عناصری که توسط جزیره cagکد شده اند، VacA اثراتی برروی سلول¬های اپیتلیال می¬گذاردکه ممکن است آستانه تحریک سرطان-زایی را پایین بیاورد. ناحیه میانی VacA حاوی یک جایگاه متصل شونده به سلول است.
توکسین¬های تیپ m1 تمایل بالاتری برای سلول¬های میزبان در مقایسه با توکسین¬های تیپ m2 نشان می¬دهند و ثابت شده است که VacA به یک تیروزین فسفاتاز پروتئین تیپ- رسپتور یکتا متصل می¬شود. انتقال دهانی VacA خالص، التهاب معدی، خونریزی و زخم را تحریک می¬کند، اما این عمل در آزمایشگاه و برروی موش¬ها انجام شده است. تلقیح موش¬ها با VacA تخلیص شده و هم با فیلترشده آن منجر به صدمه اپیتلیال می¬شود و در آزمایشگاه VacA آپوپتوزیس سلولی را افزایش می¬دهد[59،69]. پروتئین VacA به شدت ایمونوژن است و باعث القایIgG و IL-8 از سلول¬های اپیتلیال می گردد. این پروتئین در تشکیل کمپلکس برای اتصال باکتری، فعال کردن فاکتور نسخه برداریAp-1 و القاء بیان پروتوانکوژن¬های C-fas و C-jun نقش دارد که نهایتاً منجر به آسیب سلولی و افزایش ریسک پیشرفت سرطان معده می¬گردد اخیراً نشان داده شده است که VacA می-تواند بطور فعال تکثیر و فعالیت سلول T را در آزمایشگاه متوقف کند[71]. این موضوع ممکن است در کلونیزاسیون دراز مدت هلیکوباکترپیلوری در سلول¬های اپیتلیال معده میزبان شرکت داشته باشد[72].

مطلب مرتبط :   سیمرغ، مرغان، هدهد، وادی

1-10-4-پروتئین همراه با سیتوتوکسین cagA
جزیره بیماریزایی CagA ( cagPAI) یک قطعه داخل شونده به DNA به طول 40 کیلوباز بوده و حاوی 27 تا 31 ژن است که دارای توالی تکرار مستقیم 21 جفت بازی در دو طرف خود است. cagPAI شامل چندین ژن از جمله CagA است که یک پروتئین قوی تحریک کننده سیستم ایمنی به وزن 121 تا 145 کیلودالتون را ایجاد می¬کند[60،61]. بیان آن با زخم¬های گوارشی در ارتباط است. نزدیک به 60 تا 70 % سویه¬های غربی و تقریباً 100% سویه¬های آسیای شرقی CagA را بیان می¬کنند[62]. فراوانی cagPAI در سویه¬های به دست آمده از گروه¬های نژادی مختلف متفاوت است، به طوری که سویه¬های آفریقای جنوبی فاقد cagPAIبوده در حالی که سویه¬های آسیایی دارای ژن¬های cagPAI با فراوانی بالا هستند[63].

1-10-4-1-ژن CagA
سویه¬های Helicobacter pylori را می¬توان براساس توانایی امکان تولید یک پروتئین ایمونودومیننت kb140-120 که CagA نامیده شده، به دو زیر جمعیت طبقه بندی کرد [72]. CagA بوسیله ژن CagA کد می¬شود این ژن در انتهای جزیره پاتوژنسیته (CagA (cagPAI واقع شده است.
نظر بر این است که این قسمت بوسیله انتقال عمودی از یک سویه ناشناس بداخل ژنوم این باکتری منتقل گردیده است [73]. سیستم ترشحی نوع IV به عنوان یک سرنگ مولکولی عمل می¬کند و از این طریق ماکرومولکول¬ها از خارج به داخل باکتری انتقال می-یابند. عفونت با سویه¬های Helicobacter pylori CagA مثبت، التهاب مخاطی با رنج بالاتری را نسبت به سویه¬های CagA منفی ایجاد می¬کند که همراه با گاستریت سخت و سرطان است [74].
ژن CagA ساختار موزاییکی دارد و دارای تعدادی نواحی متغیر و محافظت شده است. همچنین دارای تنوع در نواحی ΄5 ﻭ΄3 بوده که این نواحی در بین سویه¬های غربی و آسیای شرقی متفاوتند. ناحیه تغییرپذیر΄ 3، نواحی فسفریلاسیون تیروزین (Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala EPIYA را کد می¬کند که به عنوان نواحی EPIYA/-A/-B/-C/-D طبقه بندی می¬شوند . نوع ABC در سویه¬های غربی ونوع ABD در سویه¬های آسیای شرقی وجود دارند [75]. EPIYA-Dﻭ EPIYA-C به عنوان نواحی اولیه فسفریلاسیون cagA عمل می¬کنند و برای اتصال به آنزیم فسفاتاز درون سلولی SHP -2 (تیروزین فسفاتاز، نوعی آنزیم پیام رسان درون سلولی است که تکثیر، حرکت و مورفولوژی سلول را تنظیم می¬کند) مورد نیاز هستند. با اتصال CagAبه این آنزیم عملکرد آن مختل می¬شود[76]. پروتئین CagA آسیای شرقی حاوی موتیف EPIYA-D تمایل بالاتری برای SHP -2 نسبت به CagA غربی نشان می¬دهد. در یک مطالعه نشان داده شده که بیشتر سویه¬های آسیای شرقی توالی حفاظت شده و عدم مضاعف شدگی در بخش D را نشان می¬دهند در حالی که بخش C(نوع غربی) به طور گسترده¬ای در بین سویه¬های گزارش شده