معده، پیلوری، هلیکوباکتر، CagA

نتایج آزمون اوره آز سریع در بیماران مورد مطالعه بر اساس جنس…………………………………………………………………………….62
جدول 4-4 –توزیع فراوانی مطلق و نسبی نتایج کشت در بیماران مورد مطالعه بر اساس جنس…………………………………………………………………………………………………..63
جدول(4-5):توزیع فراوانی مطلق و نسبی گروهای سنی بیماران بر اساس وضعیت بالینی………………………………………………………………………………………………. …63
جدول 4-6- توزیع فراوانی مطلق و نسبی وضعیت بالینی بیماران با کشت مثبت، براساس جنس ………………………………………………………………………………………………….64
جدول 4-7 – توزیع فراوانی مطلق و نسبی حضور ژن cagA براساس وضعیت بالینی بیماران …64

فهرست شکل ها
عنوان صفحه

شکل(1-1): مسیرهای مختلفی که cagAبر فرایندهای سلولی تاثیر می گذارد………… 23
شکل(3-1):میکروتیوب سمت راست نشان دهنده تست مثبت اوره ،میکروتیوب سمت چپ نشان دهنده تست منفی اوره…………………………………………………………………………………………………………..52

1-مقدمه
هلیکوباکتر پیلوری باکتری گرم منفی، خمیده، میکروآئروفیل وکند رشد است که برای نخستین بار در سال 1982 از بافت پوششی ناحیه آنتروم معده جداسازی شد. هلیکوباکتر پیلوری اغلب در معده انسان و در لایه مخاطی معده و گاهی در ناحیه دوازدهه یا در مخاط اپیتلیوم مری یافت می¬شود و عامل اتیولوژیک گاستریت مزمن و زخم¬های پپتیک و نیز فاکتور خطر برای سرطان معده و لنفومای بافت مخاطی مرتبط با بافت لنفوییدی است [1،2]. هلیکوباکتر پیلوری موجب القای گاستریت می¬شود که بیماری التهاب مخاط معده همراه با ادم، پرخونی و ارتشاح نوتروفیل¬ها است[3]. زخم پپتیک نیز به صورت از هم گسیختگی مخاط معده و یا دئودنوم تعریف می¬شود که به دلیل التهاب فعال منجر به نقص موضعی یا ایجاد حفره می¬گردد[4]. سرطان معده که بیشتر به دنبال عفونت¬های معده توسط هلیکوباکتر پیلوری و درمان ناکافی عفونت به وجود می¬آید، چهارمین سرطان رایج و دومین سرطان رایج منجر به مرگ در دنیا است[5]. در سال 1994 سازمان بین المللی تحقیقات سرطان، هلیکوباکتر پیلوری را جزء کارسینوژن کلاس یک معرفی کرد[3] .
بیش از نیمی از جمعیت جهان به هلیکوباکتر پیلوری آلوده اند و شیوع آلودگی در کشورهای در حال توسعه بالاتر است[6]. فراوانی کلی عفونت تا حد زیادی به شرایط اقتصادی و اجتماعی وابسته است. عفونت بیشتر با خوردن باکتری ایجاد شده و بین افراد خانواده، در ابتدای کودکی انتقال می¬یابد[7،8]. بیشتر مبتلایان علامتی ندارند. مطالعات گوناگون نشان داده،که شاخص بیماری¬زایی باکتری، ژنتیک میزبان و عوامل محیطی در ایجاد بیماری¬های گوارشی نقش دارند[9].
در ایران تنوع قومی- جغرافیایی بالایی وجود دارد و نزدیک به 69% جمعیت ایرانی به عفونت هلیکوباکتر پیلوری آلوده هستند[10]. افزون بر این فراوانی زخم معده وسرطان معده به شدت تحت تاثیرخاستگاه جغرافیایی و یا قومی است[11]. این یافته ها با میزان پایین ریشه کنی عفونت هلیکوباکتر پیلوری در ایران[12] و میزان قابل توجه (20%) برگشت عفونت یا آلودگی مجدد[13] ممکن است نشان دهنده روند تکاملی گسترده در درون سویه¬های ایرانی باشد. تست¬های متعددی برای تشخیص عفونت هلیکوباکتر پیلوری در دسترس است، از جمله این تست¬ها می¬توان به هیستوپاتولوژی، کشت، تست اوره¬آز سریع(RUT) روی نمونه¬های بیوپسی معده، تست تنفسی اوره (UBT)، روش¬های ملکولی و آنالیز سرولوژیکی اشاره کرد[15،14].
اغلب دوگانگی میان سویه¬های هلیکوباکتر پیلوری به حضور جزایر پاتوژنی cag بستگی داردکه با اندازه¬ای در حدود 40 کیلوبازسیستم ترشحی نوع IV مربوط به هلیکوباکتر پیلوری را رمز¬دهی می¬کند[16]. هردوسویه CagAمثبت و CagA منفی در جمعیت¬های هلیکوباکتر پیلوری در بیشتر قسمت¬های جهان وجود دارد[1]. ژن CagA فاکتور بیماری¬زایی غیر حفاظت شده است که در 60 تا 90% سویه¬های هلیکوباکتر پیلوری وجود دارد[17]. سیتوتوکسین CagA که با ژن¬های قرار گرفته در cag-PAI رمزدهی می شود توسط سیستم ترشحی نوع IV مستقیماً به سلول¬های اپیتلیال منتقل می¬شود[18]. CagA در غشا پلاسمایی سلول¬های میزبان متمرکز شده و فسفریلاسیون روی تیروزین آزاد در تکرار موتیف¬های پنتا آمینواسیدGlu-Pro-Ile-Tyr-Ala موجود در انتهای کربوکسیلی پروتئین صورت می¬گیرد. مشخص شده است انتهای کربوکسیلی CagA که شامل موتیفEPIYA است بسیار متغیر می¬باشد، بر خلاف انتهای آمینی که بسیار حفاظت شده است[20،19]. مطابق با توالی آمینواسیدی، موتیف¬های EPIYA CagA به صورت EPIYA-A ، B ، Cو Dتعیین شده است که توالی EPIYA را شامل می¬شود[21]. پروتئین CagA در هلیکوباکتر پیلوری جدا شده از ایزوله های بالینی تقریباً همیشه دارای جایگاه های EPIYA-A و EPIYA-B می¬باشد. اما در نوع غربی به دنبال آن یک تا سه تکرار ازEPIYA-C [22]، و در نوع شرق آسیا جایگاه های EPIYA-D قرار دارد[23]. مشخص شده که تعداد موتیف¬های EPIYA-C CagA یک فاکتور مهم برای سرطان در میان سویه¬های غربی است. EPIYA-C وD مهمترین جایگاه برای فسفریلاسیون CagA هستند. شکل¬های فسفریله CagA یک کمپلکس فیزیکی با SHP-2 فسفاتاز تشکیل می¬دهند و با القاء سیگنال¬های سلولی غیر عادی منجر به ناهماهنگی رشد سلولی، تماس سلول به سلول و مهاجرت سلولی، کشیدگی و افزایش حجم سلول¬های اپیتلیال می¬شوند. این تغییرات خطر آسیب سلول¬ها به سمت تغییرات ژنتیکی پیش سرطانی را بالا می برد[24]. اشکال EPIYA-C که معمولاً در یک نسخه وجود دارند مشخصه پروتئین¬های CagA از انواع جدا شده از کشورهای اروپایی، آمریکای شمالی و جنوبی و قاره استرالیا هستند. سویه¬هایی با چندین قطعه EPIYA-C نسبت به سویه¬های با یک قطعه EPIYA-C احتمال بیشتری برای توسعه سرطان دارند[25].

مطلب مرتبط :   فرماندهان، جنگ، نظامی، ارتش

1-1-معرفی باکتری هلیکوباکتر پیلوری
هلیکوباکتر پیلوری یک باسیل گرم منفی تاژک¬دار است که به طور طبیعی در انسان کلونیزه شده و در مخاط معده زندگی می¬کند. در آمریکا شیوع عفونت هلیکوباکتر پیلوری در بالغین 20% است در حالی که در بخش¬هایی از کشورهای در حال توسعه میزان عفونت به 90% در 5 سال اول زندگی می¬رسد[27]. بر اساس مطالعات اپیدمیولوژیک، شیوع عفونت هلیکوباکتر پیلوری در ایران، در افراد بالای 35 سال 90 % گزارش شده است [28]. هلیکوباکتر پیلوری به عنوان عامل مساعد کننده گاستریت مزمن فعال، زخم دئودنوم، زخم معده، سرطان معده و لنفوم معده شناخته شده است[29]. در حال حاضر رژیم¬های درمانی متنوع و حاوی ترکیبات ضد میکروبی متعددی برای درمان هلیکوباکتر پیلوری وجود دارد که از میان آن¬ها رژیم سه دارویی شامل یک مهارکننده پمپ پروتون یا بیسموت و دوآنتی بیوتیک که معمولا مترونیدازول، آموکسی سیلین، تتراسایکلین یاکلاریترومایسین است به مدت دو هفته کاربرد دارند[5].

1-2- تاریخچه
جاوروسکی اولین کسی بود که بیش از یکصد سال پیش باکتری¬های مارپیچی را در ترشحات معده انسان کشف کرد. بیززرو در سال 1983 وجود ارگانیسم های مارپیچی کلونیزه شده در مخاط و غدد معده سگ¬ها را گزارش داد. سالومو در سال 1968 وجود این ارگانیسم¬ها را تایید کرد و نشان داد که این باکتری¬ها در گربه¬ها و رت¬ها هم وجود دارند. در سال 1906کریمتز وجود ارگانیسم¬های مارپیچی شکل را درمعده انسان گزارش داد[30،31]. در سال 1924، لوک و ست گزارش دادند معده انسان دارای فعالیت اوره-آزی بالایی است و در سال 1959 نشان داده شد که فعالیت اوره¬آزی معده با تجویز تتراسایکلین کاهش می¬یابد اما ارتباط این آنزیم و اسپیروکت¬های معده تا سال 1984 مشخص نشد. در واقع مانع اصلی در تشخیص نقش باکتری¬های مارپیچی در پاتولوژی معده انسان، عدم توانایی در کشت این باکتری¬ها از معده بود. باکتریایی بودن منبع اوره¬آز معده در سال 1968 تایید شد[32]. اما در سال1983 مارشال و وارن از وجود باکتری تاژک¬دار مارپیچی، در محیط اسیدی معده خبر دادند که مشخص شد می¬تواند با سوء هاضمه، گاستریت سطحی، گاستریت فعال مزمن، زخم معده، زخم اثنی¬عشر و آدنوکارسینومای معده ارتباط داشته باشد[33]. این باکتری شبیه کمپیلوباکتر، ابتدا کمپیلوباکتر پیلوریدیس نامیده شد. بعدها آن را کمپیلوباکتر پیلوری نامیدند. با این حال این میکروب از نظر طبقه-بندی با سایر انواع کمپیلوباکترها تفاوت زیادی داشت، بدین جهت گودوین و همکارانش در سال 1989 میلادی جنسیت جدید هلیکوباکتر را ایجاد کردند[32]. جداسازی هلیکوباکتر پیلوری از کشت خالص برای اولین بار و ارتباط آن با بیماری¬های گاستریت و زخم معده، منجر به اعطای جایزه نوب